病毒清除工艺验证服务平台
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病毒清除工艺验证服务


一、强检要求

为保证生物制品安全性,根据《中国药典》(2020年版)和《药品注册管理办法》的要求,由人或动物的组织、体液提取的制品、动物源性单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品,应增加病毒清除工艺验证。

二、服务优势

华微检测配备有多间加强型生物安全二级实验室 (BSL-2),已通过广州市备案,实验室严格按照CNAS 、CMP及ISO9001要求的质量体系进行设计和管理,可为生物药创新研发和申报提供种类齐全的生物安全检测服务。


三、病毒安全性控制的一般性原则

1. 风险评估:生物制品的病毒安全性控制要求,应建立在风险评估的基础上结合产品特点综合考虑。

2. 全过程控制:控制体现在全过程,包括使用的原料/辅料来源控制、病毒筛查或处理等生产工艺对病毒的清除作用以及对产品病毒污染。

3. 全生命周期管理:生产工艺变更时须加以评估和确认,必要时还应通过上市后监测追溯产品病毒安全性。

4. 分类控制特点:

人血液制品:人血浆来源风险控制、病毒清除能力;

动物体液/组织来源制品:起始原料风险控制、病毒清除能力;

疫苗:病毒污染来源控制;

重组治疗性生物制品:病毒来源污染控制、病毒清除能力;

基因治疗产品:病毒污染来源控制。



四、病毒安全性控制的具体要求

1. 来源控制:起始原料、原材料及辅料;

2. 生产过程控制:产品生产工艺、特定病毒清除工艺步骤;

3. 产品病毒污染检测:病毒污染检测设置的原则、病毒污染检测方法的选择;

4. 病毒清除工艺验证一般要求、用于病毒清除研究的检测方法、病毒清除效果的评估、统计分析、工艺变更对病毒清除的影响。



五、 病毒清除验证时间选择

工艺研发(R&D)

新药临床申请(IND)

上市许可申请(BLA)

上市后补充验证
可选
强制
可选
强制




六、病毒清除验证常见工艺

常用的特定病毒清除工艺包括巴氏消毒法、干热法、有机溶剂/去污剂(S/D)处理法、膜过滤法、低pH孵育法、色谱法等。

1. 血液制品:S/D、干热灭活、除病毒过滤、巴氏消毒法

3. 医疗器械:辐射、强碱处理、氧化剂、分子交联

2. 生化药品:强碱处理、低pH孵育、高温、层析、超滤

4. 生物制品:低pH孵育、S/D孵育、层析、除病毒过滤



七、病毒清除验证常用指示病毒示例及相关属性




天然宿


大小(nm)
形状
受性
水泡性口炎病毒(VSV)
弹状病毒
水泡性病毒
马、牛
RNA

70×175
子弹状

副流感病毒(PIV)
副粘液病毒
副粘液病毒
多种
RNA
100-200多面体/球形
鼠白血病病毒(MuLV)
逆转录病毒
C型肿瘤病毒
小鼠RNA
80-110球形
辛德比斯病毒(SbV)
披盖病毒
阿尔发病毒
RNA
60-70球形
牛病毒性腹泻病毒(BVDV)
披盖病毒
瘟病毒
RNA
50-70多面体/球形
伪狂犬病毒(PRV)
疱疹病毒
水痘病毒
DNA120-200球形
脊髓灰质炎病毒I型Sabin株(PV-I)
小RNA病毒
肠道病毒
RNA
25-50二十面体
脑心肌炎病毒(EMCV)
小RNA病毒
心病毒
小鼠RNA
25-30二十面体
呼肠孤病毒3型(Reo-3)
呼肠孤病毒
正呼肠孤病毒
各种RNA
60-80球形
猿猴空泡病毒40(SV40)
多瘤病毒
多瘤病毒
DNA40-50二十面体很高
人类免疫缺陷病毒(HIV)
逆转录病毒
慢病毒
RNA
80-100球形
甲型肝炎病毒(HAV)
小RNA病毒
肝炎病毒
RNA
25-30二十面体
细小病毒(犬、猪)(CPV、PPV)
细小病毒
细小病毒
犬、猪DNA18-24二十面体
很高

注:有些病毒可能会对从事研究的人员造成健康损害,对此应加以重视; 以上只是一些病毒的举例,并不强制使用。

耐受性:指清除工艺研究中,对物理化学处理具有的耐受能力。耐受性与特定的处理有关,只有在了解病毒生物学特性和清除工 艺性质的情况下才能使用。实际情况会随着处理情况而变化。




八、病毒清除验证法规要求

1. ICH Q5A (R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human or Animal Origin. 人用药品注册技术要求 国际协调会,1999

2. 血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则。 国家食品药品监督管理局,2002

3. 生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则。国家食品药品监督管理总局 药品审评中心,2005

4. ISO 22442-3: Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents. 国际标准化组织,2007

5. CHMP/BWP: Guideline on virus safety evaluation of biotechnological investigational medicinal products. 欧洲药 品管理局,2008

6. 多组分生化药注射剂基本技术要求。国家食品药品监督管理总局,2008

7. YY/T 0771.3-2009: 动物源医疗器械 第3部分:病毒和传播性海绵状脑病 (TSE) 因子去除与灭活的确认。 国家食品药品监督管理总局,2009

8. 同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则,国家食品药品监督管理总局,2011

9. EMA Guideline on the adventitious agent safety of urine-derived medicinal products. 欧洲药品管理局,2015

10. 药品生产质量管理规范,生化药品附录。国家食品药品监督管理总局,2017

药典
1
2



九、病毒清除验证灭活动力学曲线


干热灭活病毒动力学曲线
低pH灭活病毒动力学曲线
干热灭活病毒动力学曲线
低pH灭活病毒动力学曲线



十、 病毒清除验证仪器设备



AKTA纯化仪
高效液相色谱仪
超高速离心机
AKTA纯化仪
高效液相色谱仪
超高速离心机


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