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多肽药物的药理性能
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  • 2022-08-20
多肽药物的药理性能
随着生物技术的发展,多肽作为一种药物的临床应用越来越广泛,相应的制剂研究也越来越受到重视。与传统的小分子有机药物相比,多肽具有稳定性差的特点。
多肽稳定性研究导致多肽不稳定:
(1)脱酰胺反应:在脱酰反应中,Asn/Gln形成残基水解Asp/Glu。进行非酶催化脱酰胺反应。Asn-Gly-结构中的酰胺基团比分子内的酰胺基团更容易水解。
(2)氧化:多肽溶液容易氧化的主要原因有两个,一个是过氧化物污染,另一个是多肽的自发氧化。在所有氨基酸残留物中,Met,Cys和His,Trp,Tyr较容易氧化。氧分压、温度和缓冲溶液也会影响氧化。
(3)水解:肽肽中的肽键易水解断裂。由于水解断裂。Asp参与形成的肽键比其他肽键更容易断裂,尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽键。
(4)形成错误的二硫键:二硫键之间或二硫键之间的交换成错误的二硫键,导致三级结构变化和活性丧失。
(5)消旋:除Gly此外,所有氨基酸残基α碳原子是手性的,在碱催化下容易发生消旋反应。其中,碳原子是手性的。Asp残基较容易发生消旋反应。
(6)β-消除:β-消除是指氨基酸残基β消除碳原子基团。Cys,Ser,Thr,Phe,Tyr等残基都可以通过β-消除降解PH下易发生β-温度和金属离子也会对其产生影响。
(7)变性、吸附、聚集或沉淀:变性一般与三级结构和二级结构的破坏有关。在变性状态下,多肽往往更容易发生化学反应,活性难以恢复。在肽变性过程中,中间体首先形成。通常中间体溶解度低,容易聚集,形成聚集体,然后形成肉眼可见的沉淀。
蛋白质表面吸附是其储存和使用过程中遇到的另一个头痛问题,如riL-2在进行曲灌注时,会吸附在管道表面,造成活性损失。
提高多肽稳定性的途径:
(1)**突变:通过基因工程替代多肽不稳定残基或引入能增加多肽稳定性的残基,可提高多肽稳定性。
(2)化学修饰:多肽的化学修饰方法很多,研究较多的是PEG修饰。PEG它是一种水溶性聚合物化合物,在体内可降解,无毒。PEG与多肽结合可以提高热稳定性,抵抗蛋白酶的降解,降低抗原性,延长体内半衰期。选择合适的装饰方法和控制装饰程度可以提高原始生物活性。
(3)添加剂:通过添加糖、多元醇、明胶、氨基酸和一些盐等添加剂,可以提高多肽的稳定性。糖和多元醇迫使更多的水分子在蛋白质周围低浓度,从而提高多肽的稳定性。在冻干过程中,上述物质还可以取代水,与多肽形成氢键,稳定多肽的自然形象,提高冻干产品的玻璃温度。此外,表面活性剂如SDS,Tween,Pluronic,可防止多肽表面吸附、聚集和沉淀。

(4)冻干:脱酰胺等多肽发生的一系列化学反应,β-消除、水解等都需要水参与,水也可以作为其他反应剂的流动相。此外,降低水含量可以提高多肽的变性温度。因此,冻干可以提高多肽的稳定性。

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